清华生命学院刘万里研讨组发文报导磷脂酰肌醇
来源:雄安网 发表于2019-07-24 11:27:10 编辑:林峰
摘要: 11月21日电 11月18日,清华大学生命学院刘万里研讨组在《科学》旗下免疫学子刊《科学免疫学》(Science Immunology)期刊宣布了题为《源自磷脂酰肌醇4,5-二磷酸

 

清华生命学院刘万里研讨组发文报导磷脂酰肌醇4,5

 

清华生命学院刘万里研讨组发文报导磷脂酰肌醇4,5

11月21日电 11月18日,清华大学生命学院刘万里研讨组在《科学》旗下免疫学子刊《科学·免疫学》(Science Immunology)期刊宣布了题为《源自磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的正反馈环路持续性驱动B细胞免疫活化》(A PIP2 derived amplification loop fuels the sustained initiation of B cell activation)的研讨论文。报导B细胞免疫突触中具有时空特异性的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸水解与再生代谢作用构成的正反馈环路(feed forward loop),有力地促进抗原受体(BCR)跨膜信号转导和细胞活化的新机制,为相关疾病研讨供给了新的理论依据。

B淋巴细胞作为抗体免疫应对进程中的重要参与者,护卫着人类的健康,其免疫活化是发动体液免疫反响的关键步骤。B细胞的免疫活化在其质膜外表免疫球蛋白(BCR)辨认抗原后快速发动,具有高度的瞬时性和动态性特色,一向是免疫学范畴的研讨难点和热门。免疫球蛋白辨认抗原后寡聚化构成信号转导微簇体,集合在抗原刺激极性界面,构成免疫突触,构成免疫活化连续性触发渠道,担任跨膜信号转导以及抗原攫取。在体内杂乱环境中,B细胞或许遇到抗原稀疏,且抗原的理化性质多样的情况,这需求B细胞具有高效的跨膜信号机制以及胞内信号调控扩大机制来促进免疫活化的最大化。除此之外,磷脂酰肌醇4,5-二磷酸作为细胞膜上的稀有脂类,其耗费后的再生途径,以及怎么影响B细胞活化的机理尚不清晰。

该论文运用基因修饰细胞系、小鼠原代B细胞、人外周血B细胞和免疫缺点疾病相关突变体等试验资料结合多种脂类活细胞适用性的生物指示器和根据全内反射、共聚集荧光显微镜的高速高分辨率成像体系,对免疫突触内磷脂酰肌醇4,5-二磷酸代谢产品的时空散布,及其调控B淋巴细胞免疫活化的分子机制进行具体的研讨。

PIP2水解与再生代谢作用构成的正反馈环路增强B淋巴细胞的跨膜信号转导和免疫活化。图为在细胞质内俯视细胞质膜视角,PIP2(绿色),DAG(蓝色),PA(淡蓝色),其他膜脂(灰色),DGKζ(青色),PIP5Kα(靛蓝色),BCR(赤色),Lyn(粉色),Syk(橙色),Blnk(紫色),PLCγ2(黄色)。

 

刘万里课题组的研讨者们发现B细胞活化后,磷脂酰肌醇4,5-二磷酸在B细胞免疫突触中的含量不降反升,而且体现出在免疫球蛋白信号微簇体内消减而在微簇体外部添加的特色。他们进一步发现在抗原辨认后,免疫球蛋白微簇体内磷脂酶(PLCγ2)水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸,而在免疫球蛋白微簇体外发作磷脂酰肌醇4-酸5-激酶(PIP5K)催化的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸再生,然后构成免疫球蛋白微簇体内部的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的低密度和外部的高密度的密度势差。接下来,研讨者们探究微簇体内磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的密度衰减信号怎么传递到微簇体外,从而辅导磷脂酰肌醇4,5-二磷酸在其外部的再生。

经过高速高分辨率的单分子成像试验,他们发现该信号传递是经过一系列磷脂酰肌醇4,5-二磷酸代谢产品构成的正反馈环路来完成的:免疫球蛋白微簇体内部磷脂酰肌醇4,5-二磷酸水解后发生的二酰甘油(DAG)快速分散至免疫球蛋白微簇体之外,被首要存在于微簇体外部的二酰甘油激酶(DGKζ)转化为甘油磷脂酸 (PA), 甘油磷脂酸进一步招募和促进磷脂酰肌醇4-酸5-激酶到微簇体外部催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸再生; 介导磷脂酰肌醇4,5-二磷酸水解和再生代谢环路的分子机器在免疫球蛋白微簇体表里的差异性时空散布, 保证磷脂酰肌醇4,5-二磷酸在免疫球蛋白微簇体表里的密度梯度势差。

为了研讨磷脂酰肌醇4,5-二磷酸密度势差的生物学功用,刘万里课题组的研讨者们规划靶向定坐落微簇体内部或许外部,而且可诱导磷脂酰肌醇4,5-二磷酸消减或许组成的操作体系。经过对其代谢的部分区域性操作,研讨者提醒了免疫球蛋白微簇体表里的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸密度梯度势差对B淋巴细胞的高效性免疫活化具有重要含义。最终,研讨者们验证了该发现的生理含义,他们发现微簇体内磷脂酶(PLCγ2)缺点型B细胞在外源性表达来自微簇体内磷脂酶相关免疫缺点和功用失调疾病(PLAID)患者的微簇体内磷脂酶突变体后,则该磷脂酰肌醇4,5-二磷酸代谢进程构成的正反馈环路在低温下反常性亢奋,提醒这或许是导致罹患该疾病患者的B细胞免疫活化反常的潜在原因。综上所述,这项研讨效果为B淋巴细胞的免疫辨认、免疫活化和免疫调节研讨供给了新的研讨思路,协助人们进一步了解免疫缺点疾病,然后对探究相关疾病的致病机理, 以及药物疫苗研制等作业供给新的理论依据。

刘万里课题组一向致力于运用新式的高速高分辨率的活细胞单分子荧光成像技能结合传统的分子免疫学、生物化学和生物物理学研讨手法,对B淋巴细胞的免疫活化及相关疾病的分子机制进行研讨。继该课题组2019年在《天然·通讯》(Nature Communications)和《e生命》(elife), 2019年在《美国科学院院报》(PNAS)和《试验医学学报》(Journal of Experimental Medicine), 2019年在《e生命》(elife)和《细胞报导》(Cell reports), 以及在《免疫学期刊》(The Journal of Immunology ) (2019, 2019和2019年)宣布一系列论文报导淋巴细胞免疫活化的细胞生物学研讨后,这一新效果是他们对该范畴的新贡献。

刘万里研讨员为本文的通讯作者,清华大学生命科学学院博士生许晨光为本文的榜首作者。本研讨得到了中科院上海生物化学与细胞生物学研讨所许琛琦教授,清华大学医学院祁海教授、化学系刘磊教授和生命学院龚海鹏教授等的大力支撑。该研讨得到国家天然科学基金委、科技部和青年千人方案以及清华大学免疫学研讨所的支撑。

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